Alles Folgende betrifft Peptide. Wir bleiben bei klarer Sprache, beziehen uns auf die Studienlage und trennen gut belegte Aussagen von offenen Fragen.
Geprüft am 2026-01-31. Was noch umstritten ist, wird als umstritten gekennzeichnet.
==== Aktivierung durch αvβ6-Integrin ==== Die Aktivierung von TGFβ durch αvβ6-Integrin beruht auf eine Änderung der Konformation von LAP durch mechanische Zugkräfte. Damit dies möglich ist, muss das LAP/TGFβ-Heterodimer an einem Ende stabil verankert sein, während am anderen Ende Zellen mittels αvβ6-Integrin an einem LAP-Protein ziehen müssen. Eine stabile Verankerung erfolgt durch eine Verknüpfung an extrazelluläre Matrix (EZM)-Proteine mittels LTBP oder an die Oberfläche einer benachbarten Zelle durch GARP. Die Zugkraft durch die Zelle ist erst infolge einer Bindung von αvβ6-Integrin an die RGD-Sequenz in LAP gegeben, da dieses Integrin mit seiner intrazellulären Komponente mittels fokaler Adhäsionen an kontraktile Aktinfilamente verknüpft ist. Molekulare Simulationen basierend auf einer αvβ6-LAP/TGFβ1-Struktur haben gezeigt, wie mechanische Zugkräfte zu konformationellen Änderungen von LAP führen, die schließlich TGFβ1 aus der LAP-Klammer befreien. Aktives TGFβ1 wird durch diesen Prozess von der Bindung an EZM-Proteine befreit und liegt löslich im interstitiellen Medium vor. Andere Integrine, z. B. αvβ1, αvβ3, αvβ5 und α8β1, sind wie αvβ6 in der Lage, durch Aktinfilamente Zugkräfte in die EZM zu übertragen. Falls diese Integrine eine Rolle für die TGFβ-Aktivierung in Organismen spielen, ist daher anzunehmen, dass sie ebenfalls den hier beschriebenen Mechanismus zur TGFβ-Aktivierung benutzen.
Quellen: de.wikipedia.org
==== Aktivierung durch αvβ8-Integrin ==== β8-Integrin hat eine cytoplasmatische Aminosäuresequenz, die sich stark von der aller anderen β-Integrine unterscheidet. Insbesondere fehlt β8-Integrin die intrazelluläre Domäne, um fokale Adhäsionen ausbilden und sich über Adapterproteine an kontraktile Aktinfilamente zu binden. Eine Aktivierung von TGFβ über Zugkraft kommt daher für αvβ8-Integrin sehr wahrscheinlich nicht in Frage. Es wurde bisher vermutet, dass die Bindung von TGFβ an αvβ8-Integrin eher die Rekrutierung von Proteasen ermöglicht, welche dann die LAP-Klammer öffnen, damit TGFβ freigesetzt werden und zu TGFβ-Rezeptoren diffundieren kann. Mittlerweile hat sich aber gezeigt, dass αvβ8-Integrin eine Aktivierung von TGFβ1 ermöglicht, bei der TGFβ1 nicht komplett freigesetzt wird, aber sein Rezeptor-Bindungsmotiv soweit exponiert wird, dass es auch im LAP-gebundenen Zustand in der Lage ist, an TGFβ-Rezeptoren zu binden.
Quellen: de.wikipedia.org
Plasmin Proteasen (u. a. MMP-9, MMP-13) Thrombospondin Scherkräfte Sauerstoffradikale (ROS, reactive oxygen species) pH-Wert Im Vergleich zur Aktivierung durch Integrine sind die Belege für die TGFβ-Aktivierung durch die hier genannten Faktoren weniger konsistent. Dies wird auch durch ein evolutionsbiologisches Argument unterstützt: Integrine waren bereits vorhanden, als TGFβ entstanden. Plasmin, die genannten Proteasen und Thrombospondin entstanden dagegen erst später. Dies bedeutet jedoch nicht, dass integrinunabhängige Aktivierungsmechanismen in bestimmten Situationen nicht über TGFβ-Aktivierung entscheiden könnten.
Quellen: de.wikipedia.org
== Signalwege == Der TGFβ-Signalweg besteht aus der Bindung des Wachstumsfaktors an den Rezeptorkomplex an der Zelloberfläche. Dieser aktiviert intrazellulär Signalmoleküle der Smad-Familie, welche wiederum die Genregulation beeinflussen.
Quellen: de.wikipedia.org
=== Rezeptoren === Der kanonische TGFβ Signalweg erfolgt durch Aktivierung von TGFβ-Rezeptoren, die zu den Serin/Threonin-Kinasen zählen. Dafür bindet ein TGFβ-Homodimer an zwei TGFβ-Rezeptor Typ-II (TbR-II). Dieser Präkomplex rekrutiert dann wiederum zwei TGFβ-Rezeptor Typ-I (TbR-I). TGFβ1 und TGFβ3 haben eine höhere Affinität für TbR-II als für TbR-I, was die Abfolge der Bindung von TGFβ an die Rezeptor-Untereinheiten erklärt. Im Gegensatz dazu hat TGFβ2 etwa gleiche Affinitäten für TbR-I und TbR-II. Zusätzliche Korezeptoren (Betaglykan) können aber dafür sorgen, dass TGFβ2 in ähnlicher Abfolge erst TbR-II und dann TbR-I bindet. Generell ist die Affinität zwischen TGFβ und dem TbR-I / TbR-II - Rezeptorkomplex höher als zwischen Rezeptor-Tyrosinkinasen und den daran bindenden Wachstumsfaktoren wie EGF. Gleichzeitig ist die Zahl von TbR-I und TbR-II an der Zelloberfläche mit 5 000 oder weniger sehr gering im Vergleich zu Rezeptor-Tyrosinkinasen. Dies ermöglicht es Zellen potenziell sehr dynamisch ihre TGFβ-Signalkapazitäten anzupassen, da Hinzufügen oder Entfernen von vergleichsweise wenigen Rezeptoren an der Zelloberfläche prozentual bereits einen großen Unterschied macht.
Quellen: de.wikipedia.org
=== Smad-regulierte Genexpression === Nach der Rekrutierung von TbR-I durch den TGFβ-TbR-II-Komplex wird TbR-I durch TbR-II phosphoryliert und damit aktiviert. In diesem Zustand ist TbR-I in der Lage Rezeptor-regulierte Smad Proteine (R-Smads: Smad2, 3, 5, 8) zu rekrutieren und zu aktivieren. Ein Komplex von zwei dieser Smads formt mit Smad4 einen Komplex, der im Zellkern an DNA bindet und mit anderen Transkriptionsfaktoren die Genexpression beeinflusst. Andere Signalwege können diesen Prozess auf mehreren Ebenen beeinflussen. Diese Regulation durch andere Signalwege, sowie die kontextabhängigen Kofaktoren der Genexpression, machen es schwierig die beeinflussten Gene des TGFβ-Smad-Signalwegs exakt vorherzusagen. Im Rahmen der oben beschriebenen Wirkung von TGFβ auf EMT und Wundheilung gehören aber Rekrutierung von Transkriptionsfaktoren wie Snail (regulieren EMT) und erhöhte Produktion und Sekretion mehrerer EZM-Proteine wie Kollagene zu den typischen Effekten des TGFβ-Smad-Signalwegs.
Quellen: de.wikipedia.org
== Klinische Relevanz == Die Inhibierung des TGFβ-Signalwegs erfährt in den letzten Jahren ein vermehrtes klinisches Interesse. Dies liegt zum einen am immundämpfenden Effekt von TGFβ. Tumore können zu einer vermehrten Aktivierung von TGFβ führen und sich durch die Wirkung von TGFβ vor einer Attacke durch das Immunsystem schützen. Zum anderen führt andauernde TGFβ-Aktivierung wie es bei Entzündungen oder Wunden erfolgt zu einer Fibrose, die bis zum Organversagen führen kann. Es wird geschätzt, dass in entwickelten Ländern mehr als 40 % aller Todesfälle mit einer fibrotischen Erkrankung in Verbindung stehen. Das Engelmann-Syndrom wird durch eine Genmutation in Chromosom 19 Genlocus q13.1–13.3 verursacht. Betroffen ist die β1-Kette des Transforming growth factor (TGFβ1). Es wird vermutet, dass TGFβ eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der strahlenbedingten Lungenfibrose einnimmt, eventuell lässt sich durch Antagonisierung von TGFβ eine solche Entzündung verhindern. In dieser Frage liegen aber bislang wenige bis keine Forschungsergebnisse vor. TGFβ scheint auch bei der Entstehung der diabetischen Nierenschädigung beteiligt zu sein. Bei der diabetischen Nephropathie kommt es zu einer Zellvergrößerung (Hypertrophie) und zu einer vermehrten Bildung von Kollagen im Nierenkörperchen. Ein erhöhter Blutzucker stimuliert die Freisetzung von TGFβ. Wird TGFβ durch ACE-Hemmer, spezifische Antikörper oder Hepatocyte Growth Factor gehemmt, führt dies zu einer Besserung der diabetischen Nierenschädigung.
Quellen: de.wikipedia.org
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